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Fallout 3, damals unter dem Arbeitstitel "Van Buren" bekannt, wurde anfangs von den Black Isle Studios entwickelt, jedoch aufgrund finanzieller Schwierigkeiten von Interplay dem Konsolentitel "Brotherhoof of Steel" finanziell untergeordnet. Dieses floppte jedoch (zurecht) und am Ende musste die Entwicklung von Fo3 eingestellt werden, die Black Isle Studios wurden geschlossen.

Einige Zeit später verkaufte Interplay aufgrund des weiterhin anhaltenden Geldmangels Teile der FalloutLizenz an Bethesda Softworks. Bethesda macht sich seither dran ein eigenes Fallout zu entwickeln, das bisherige Van Buren-Projekt wird nicht übernommen.
Nach einigen Monaten kaufte Bethesda die Lizenz komplett, so dass Interplay, das ein Fallout Online entwickelt, gezwungen ist, einen Teil des Gewinns an Bethesda zu zahlen. Dazu müssen sie diverse Auflagen erfüllen, wie beispielsweise eine festgelegte und befristete Entwicklungszeit.

Bethesda's Fallout 3 ist im Jahre 2277 angesiedelt - 30 Jahre nach Fallout 2 - und spielt im "Capital Wasteland", dem völlig zerstörten Washington DC und Umland. Der Spieler beginnt sein Leben in der Vault 101 und verlässt diese mit 19 Jahren mit dem Ziel seinen Vater zu suchen, der eines Nachts und ohne Erlaubnis vom Aufseher, die Vault verlässt.

Fallout 3 gilt gemeinhin aufgrund der drastischen Stilbrüche seinen beiden Vorgängern gegenüber (keine ISO-Perspektive, keine Rundenkämpfe, mehr Action, weniger tiefe Dialoge und NPCs), nicht als reinrassiges Sequel, obwohl es von Bethesda Softworks als solches bezeichnet wird.